Tieteen yllätyksiä: miten CIP2A nousi yllättäen syöpätutkimuksen kuumaksi nimeksi

Tieteessä harva asia etenee suoraviivaisesti ja usein on nähty että vuosia tutkittu ilmiö paljastaa aivan uuden puolen  ja koko tarina kirjoitetaan uudelleen. Näin kävi tutkimusryhmällemme lempilapsemme, eli CIP2A:n kanssa.

Tutkimusryhmämme on jos jostain, niin tunnettu siitä, että löysimme CIP2A:n, syöpää edistävän proteiinin, joka estää kasvuestäjä PP2A:ta¹. Se oli sen identiteetti. Se oli myös se tarina, jota kiersin kertomassa konferensseissa vuodesta toiseen mutta tämä ei herättänyt suurtakaan yleistä kiinnostusta.

Sitten tuli vuosi 2021.

Ensin oma tutkimusryhmämme ²  ja heti sen jälkeen Dan Durocherin laboratorio Toronton yliopistosta³ julkaisi että CIP2A:lla on toinen elämä ja vieläpä sellainen, joka osoittautui kriittiseksi tietynlaisten syöpäsolujen selviytymiselle. Kyse oli soluista, joissa BRCA-geenit ovat mutatoituneet. Nämä geenit liittyvät tietyn tyyppiseen DNA:n korjaukseen, ja kun ne eivät toimi, solut joutuvat pärjäämään vaihtoehtoisilla DNA vaurion korjauskeinoilla. Juuri tässä tilanteessa CIP2A näyttää olevan elintärkeä. CIP2A tukee näitä vaihtoehtoisisa DNA vaurionkorjausmenetelmiä ja ilman sitä syöpäsolut joissa on BRCA mutaatio eivät selviä.

Tuo havainto muutti kaiken. Yhtäkkiä CIP2A ei ollut enää vain yksi syöpäsignaloinnin palanen, vaan mahdollinen heikko kohta kaikkein aggressiivisimmissa ja hoidon kannalta haastavimmissa syövissä. Näitä ovat muun muassa kolmoisnegatiivinen rintasyöpä, munasarjasyöpä ja pieni osa eturauhassyövistä. Tulosten perusteella lääkemolekyyli CIP2A:ta kohtaan tappaisi BRCA mutatoituneet syöpäsolut näissä syöpätyypeissä jopa sen jälkeen kun ne ovat muuttuneet resistenteiksi niiden hoitoon käytettäville lääkkeille kuten ns. PARP estäjille. 

Alkuperäisjulkaisuidemme jälkeen, useat huippututkimusryhmät ovat tarttuneet aiheeseen, vahvistaneet löydökset ja alkaneet selvittä tarkemmin, miksi CIP2A on niin tärkeä erityisesti silloin, kun nämä BRCA-mutatoituneet syöpäsolut jakautuvat. Muutaman Nature julkaisun ja usean muun pohjalta CIP2A olikin yht´äkkiä siirtynyt tutkimuskentän reunalta sen keskelle^4-8.

Itse havahduin tähän muutokseen kunnolla vasta viikolla DNA-vaurioiden korjausta käsittelevässä konferenssissa. Yhtäkkiä CIP2A oli kaikkialla. Esitelmissä, postereissa, keskusteluissa käytävillä. Oli outo tunne kuunnella muiden puhuvan proteiinista, jonka parissa olimme tehneet töitä vuosikymmeniä – nyt täysin uudesta näkökulmasta.

Myös oma posterini keräsi enemmän huomiota kuin koskaan aiemmin. 1,5 tuntia yhtäjaksoista keskustelua niin tutkijoiden kuin lääketeollisuuden edustajien kanssa oli jotain mitä en ole tähän mennessä urallani kokenut. Se oli samaan aikaan hämmentävää mutta myös todella palkitsevaa.

Jollain tavalla siinä konkretisoitui se, mitä pitkäjänteinen tutkimus voi parhaimmillaan olla. Työ, joka alkoi pienestä havainnosta yli 20 vuotta sitten, voi yhtäkkiä kytkeytyä paljon laajempaan kokonaisuuteen. Kaikki ne vuodet, jolloin selvitimme CIP2A:n rakennetta, säätelyä ja kliinistä merkitystä, eivät menneetkään vain yhteen suuntaan – ne rakensivat pohjan jollekin uudelle.

Ja vaikka paljon on muuttunut, yksi asia ei ole kadonnut. CIP2A on yhä PP2A:n estäjä. Se rooli ei ole mihinkään hävinnyt, vaan kulkee mukana tässä uudessa tarinassa. Miten nämä kaksi puolta lopulta kietoutuvat yhteen esimerkiksi kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä, on vielä oma lukunsa.

Siitä ja CIP2A:ta estävien lääkkeiden kehityksestä lisää joskus myöhemmin.

Viitteet: 

 

1          Junttila, M. R. et al. CIP2A inhibits PP2A in human malignancies. Cell 130, 51-62, (2007).

2          Laine, A. et al. CIP2A Interacts with TopBP1 and Drives Basal-Like Breast Cancer Tumorigenesis. Cancer Res 81, 4319-4331, (2021).

3          Adam, S. et al. The CIP2A-TOPBP1 axis safeguards chromosome stability and is a synthetic lethal target for BRCA-mutated cancer. Nat Cancer 2, 1357-1371, (2021).

4          De Marco Zompit, M. et al. The CIP2A-TOPBP1 complex safeguards chromosomal stability during mitosis. Nature communications 13, 4143,  (2022).

5          Lin, Y. F. et al. Mitotic clustering of pulverized chromosomes from micronuclei. Nature, (2023).

6          Trivedi, P., Steele, C. D., Au, F. K. C., Alexandrov, L. B. & Cleveland, D. W. Mitotic tethering enables inheritance of shattered micronuclear chromosomes. Nature 618, 1049- (2023).

7          de Haan, L. et al. CIP2A mediates mitotic recruitment of SLX4/MUS81/XPF to resolve replication stress-induced DNA lesions. Nature communications 17, 13, (2025).

8          Martin, P. R. et al. The CIP2A-TOPBP1 axis facilitates mitotic DNA repair via MiDAS and MMEJ. Nature communications 16, 10623, (2025).